撰文：戴佳凌 来源：研发客   

      7月26日，管家婆三期必出一（以下简称赛默罗）宣布其自主研发、具有全新机制的外周神经病理痛候选药物SR419在澳大利亚正式启动人体临床试验。这是赛默罗首个进入临床的产品，标志着公司进入了一个新的阶段。

自2014年成立以来，赛默罗一直致力于脑相关疾病的项目转化以及镇痛等神经系统疾病创新药物的研发。神经类药物的新药研发在美国属于投资和并购热点，相关的风险投资额度和产品并购仅次于癌症，但在中国医药界尚未得到充分重视。而赛默罗在该领域以首创新药作为主攻方向，建立了完整的新药研发团队以及较为丰富的研发管线，并逐步尝试改变神经系统领域中一些药物开发的共性挑战。

逆境中坚持新药开发

2018年正式加入赛默罗，担任公司副总裁和临床负责人的吴凯，很早就与赛默罗结缘。2015年，吴凯经朋友介绍到访了当时还位于张江药谷孵化器的赛默罗。本来吴凯只打算与赛默罗创始人李帅用十几分钟相互认识一下，但最后这次会面持续了一个下午。

让这两人秉烛畅谈，不觉疲累，是对新药研发理念达成的共鸣：基于科学，做最有价值、临床最需求的产品。这次“思想碰撞”也成为吴凯后来加入赛默罗的重要引线。

其实，吴凯初次拜访赛默罗的时候，拥挤的办公室、简陋的实验设备，让这家公司的画风看起来与张江其他“高大上”的创新药研发公司十分不同。

彼时，李帅博士刚刚从中科院辞职，年轻且缺乏新药研发工业界经验。那不是在中国开发首创新药的恰当时机。雪上加霜的是，那几年正逢疼痛领域进入黎明前的黑暗，处于药物开发最低谷。

赛默罗因此遇到过一些困境，甚至是生存的挑战，但赛默罗从这样的逆境中走出，并依然坚持创新产品的开发。

这也是为什么，在所在公司即将于香港上市、另外多家上市公司也已经向吴凯抛出橄榄枝的情况下，吴凯最终还是毅然选择加入在资本寒冬中寻求新一轮融资、未来发展还存在很大风险的赛默罗。

“我相信新药的价值最终取决于科学，我相信赛默罗的科学价值，这是我排除了众多选择，最终加入了赛默罗的首要原因。”

赛默罗管理团队，包括创始人李帅（后排左一）、联合创始人孙勇（一排左）、副总裁吴凯（一排右）等。

对国内的新药研发现状，吴凯也有自己独到的判断。吴凯表示，环境是否适合开发首创新药，有3个关键的影响因素：科学的储备、研发能力、以及资本和社会的认可。近年来，中国创新的环境已经俨然不同，支持国外新药快速进入中国市场，跨国药企的产品不断降价，甚至将全球最低价放在中国，政策层面已经在倒逼企业进行真正的创新，不仅局限于中国，也放眼全球。“可以说属于首创的时代已经准备好了。”

专注优势领域创新

吴凯特别强调，赛默罗秉承的决策原则是科学和数据，并不迷信国际大公司的靶点和理论，并且专注在公司更具优势的领域中。

目前，赛默罗关注在两个重要的理论机制上：离子通道和神经炎症。离子通道研究已有近40年的历史，也是神经药物研发最为集中的靶点。近年来最有代表性的产品之一，就是辉瑞治疗神经病理痛的乐瑞卡，2018年其销售额达50亿美元。神经炎症理论最近也成为国际的研发热点，美国纳斯达克上市公司Denali是这个领域的旗手，主要开发阿尔茨海默症、帕金森综合征等疾病相关的新药。

在这两个专注的领域中，赛默罗具有一套独有的理论体系，并且相关研究工作可以解释此前相同领域、国际大公司开发的热门靶点上的一些失败。据了解，预计在今年底或明年初，公司会陆续发表有关该新机理的文章。

赛默罗团队在这两个机理方面的丰富经验是其优势之一。在离子通道领域，公司创始人李帅已经有近20年的基础研究经验，涉及的主要是神经兴奋性异常导致的疾病，例如疼痛和重度抑郁等疾病。而最近科学研究发现神经炎症跟神经退行性疾病密切相关。而公司的几位核心研发人员在该领域也各自有10余年的研究积累。

而公司切入的神经类疾病领域包含着巨大的临床未满足需求。欧洲大脑理事会的调研报告中就提出，在欧洲，脑疾病产生的医疗成本约为8000亿欧元，远远超过癌症、糖尿病和心血管疾病三大病种的总和。美国智库也提出，脑相关疾病领域的未来经济机遇仅仅在美国就超过1.5万亿美元。疼痛在美国造成的直接、间接的经济负担可达7000亿美元，在2017年美国宣布进入全国公共卫生紧急状态，以应对阿片类药物泛滥。寻找替代阿片类镇痛的产品是全世界都在面临的迫切需求。近10年，全球范围内，神经类疾病领域风险投资仅次于肿瘤，主要集中在阿兹海默症和疼痛方面，并且投资力度在逐年递增。因此，如何更有效、更快地推进公司项目成为决策的重点。

疼痛领域的组合拳

目前，赛默罗的管线中共有6个产品。其中疼痛领域有4个产品，抑郁与阿尔茨海默症各1个产品。

产品线中进展最快的是治疗神经病理痛的候选药物SR419，这也是公司最早立项的产品。据吴凯介绍，SR419拥有全新的作用机制，没有阿片类镇痛药的副作用，并且结合外周靶点，不需通过血脑屏障，减少了很多潜在的中枢神经副作用。在公司早期研发布局中，赛默罗就已经打造好一套完整的病理动物筛选模型，建立了一定的领先性，这也让公司的镇痛类创新药物研发在全球也具备一定的竞争力。

对于SR419的临床计划，在澳大利亚开始首次人体试验是第一步，赛默罗计划启动产品的中美双报，在两地同时开展多中心临床II期试验。事实上，赛默罗在疼痛领域布置的是组合拳，公司管线中有针对3个不同靶点的产品，包括管线中唯一一个“快速跟进”的靶点，目的是形成互补的阵列，多靶点、多角度实现对疼痛更好的控制。

除了SR419，赛默罗管线中其余5个产品均通过了靶点验证阶段，处于有序全面的向前推进中。推动5~7个产品进入临床，至少有2个产品进入到临床Ⅱ期，这是公司未来3年重要的发展目标之一。

被问及公司未来是否会扩大针对的疾病范围时，吴凯回答：“我们还是想做自己更擅长的事情，在创新的理论基础框架下，继续挖掘、生根，先将现在专注的领域做出成绩。当然，在神经系统疾病药物开发中，必然会产生一些适用于多种疾病治疗的靶点，其中有我们不熟悉的疾病，我们对合作，尤其是临床开发阶段的合作态度会很开放。”

从产品创新到行业推动

事实上，赛默罗的管理层最近一直在沉思一个问题。此前，公司的目标、视野更多专注在具体项目或具体靶点上，但公司管理层充分意识到，在神经系统药物开发这个领域中，全世界的研发水平都相对落后，如何提高研发质量，应该成为公司未来发展的核心目标。

吴凯表示，神经系统疾病药物开发在临床上面临着一些共同的挑战和瓶颈。比如，缺乏客观的临床终点指标，主要依靠主观量表进行药效的评估，这导致安慰剂反应特别明显。美国曾有一项统计调研显示，疼痛临床试验的安慰剂反应越来越突出。这也是产品开发过程中临床困难，甚至成为很多产品临床研究失败的原因之一。

尝试解决这类行业共性问题已经成为赛默罗未来发展另一个重要任务。

“能不能在这个领域中实现精准医疗，能不能从动物模型到临床设计真正实现技术上的革命突破，这是更有想象力的事情，也是我们更想做的事情。”吴凯告诉研发客。

具体来说，赛默罗的布局主要围绕两个方向。一方面，神经系统药物研发的标准不统一，失败率高，大家不断在试错。所以，公司想依据成功和失败的例子，先建立起统一的标准，这部分的工作已经开展起来。另外，更关键也更具挑战性的是，实现神经系统药物开发从临床前到临床的精准化，从而提高研发效率和临床的成功率，这部分的工作主要集中在生物标志物的发掘上。

在吴凯看来，解决行业瓶颈需要转化科学上的突破，神经科学领域也需要提倡精准科学的概念，只不过这个领域中，业界还在疲于奔命寻找新的药物，还没有太多人系统地将这部分工作与药物研发结合到一起。因此，赛默罗希望打造出一个平台，发掘一些生物标志物，并结合到公司的具体项目中，以更客观评估药物的疗效，寻找最合适的患者。不仅提高产品开发的成功率，对机制理解更透彻，而且对公司管线拓展和未来发展也有更大指导意义。

在赛默罗刚搬到的新办公地址，吴凯最为得意的就是他提议并成立了体育工作小组，把地下一层迅速设计、改造成了一个小运动场，让员工在工作之余能够加强锻炼身体，并在公司内部提倡竞争加合作的公司文化。赛默罗的管理层和其他研发人员一样，也战斗在研发工作的第一线，或负责某些具体的研发业务，或作为项目负责人全权负责某个产品的研发推进。这可以说是赛默罗未来发展计划中企业管理文化的一个侧影：维持创新企业的生命力、高效率、快节奏与创新的精神。